Pränatale ExomeXtra®-Analyse
Bei etwa drei Prozent aller Schwangerschaften zeigen sich in der regulären Ultraschallvorsorge Auffälligkeiten, bei denen eine genetische Abklärung in Betracht gezogen werden kann. Doch auch bei einem unauffälligen Ultraschallbefund kann eine genetische Diagnostik sinnvoll sein – etwa bei familiärer Vorbelastung, einem auffälligen Ersttrimester-Screening oder einem auffälligen nicht-invasiven Pränataltest (NIPT). Die pränatale ExomeXtra®-Analyse bietet in all diesen Situationen eine umfassende Möglichkeit zur genetischen Abklärung.
ExomeXtra® erweitert die Möglichkeiten der klassischen Exom-Diagnostik erheblich. Neben den proteinkodierenden Bereichen, den sogenannten Exons, der rund 23.000 menschlichen Gene berücksichtigt die Analyse auch mehr als 46.000 krankheitsrelevante Varianten in nicht-kodierenden Genregionen. Die Auswahl der untersuchten Varianten basiert auf etablierten Datenbanken wie HGMD® und ClinVar.
Ergänzend werden relevante pränatale Infektionserkrankungen mit untersucht. Dazu gehören beispielsweise Toxoplasmose, Zytomegalie, Varizellen, Ringelröteln, Syphilis sowie die Herpes-simplex-Viren Typ 1 und 2. Solche Erreger können zu schwerwiegenden Komplikationen für den Fötus führen. Da es sich hierbei nicht um genetisch bedingte Ursachen handelt, werden sie durch herkömmliche genetische Verfahren nicht erfasst.
Bei Fragen wenden Sie sich gerne an unser Diagnostic-Support Team.
Prozessablauf
Ärztliche
genetische Beratung
Beauftragung und
Probenversand
Probenbearbeitung und
bioinformatische Analyse
Befundübermittlung
und Beratung
Pränatales ExomeXtra® – mit und ohne auffälligen Ultraschall-Befund
Die pränatale ExomeXtra®-Analyse kann sowohl bei auffälligen Befunden im Ultraschall als auch bei unauffälligem Verlauf sinnvoll eingesetzt werden. In beiden Fällen liefert sie wichtige Hinweise auf genetische Erkrankungen – sei es zur gezielten Abklärung struktureller Auffälligkeiten oder zur Identifikation bislang unerkannter, aber potenziell schwerwiegender Erkrankungen. Für die optimale Diagnostik wird das Exom des Feten gemeinsam mit den Exomen beider Eltern analysiert (Trio-Exom-Sequenzierung).
Unsere aktuellen Forschungsergebnisse zeigen, dass die pränatale Trio-Exom-Sequenzierung eine effektive Methode zur genetischen Abklärung auffälliger Ultraschallbefunde ist. In einer internen Studie mit über 500 Fällen konnten wir in 38 % der pränatalen Trio-Exom-Analysen pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten identifizieren. Bei Skelettfehlbildungen lag die Aufklärungsrate sogar bei 52 %. In nahezu der Hälfte dieser positiven Befunde handelte es sich um pathogene de novo-Varianten. Zusätzliche Erkenntnisse liefert unsere separate Untersuchung zur isoliert erhöhten Nackentransparenz (NT): In einer Kohorte von 243 Fällen konnten wir in 28 % der Feten eine genetische Ursache identifizieren. Dabei zeigten sich auch Varianten in bislang nicht mit erhöhter NT assoziierten Genen.
Pränatales ExomeXtra® – mit auffälligem Ultraschall-Befund
Die pränatale ExomeXtra®-Analyse wird eingesetzt, um genetische Ursachen für Auffälligkeiten im Ultraschall gezielt abzuklären.
Die Untersuchung basiert auf der sogenannten Trio ExomeXtra®-Analyse: Es werden die Exome des Feten sowie beider Eltern analysiert, um krankheitsverursachende Varianten sicherer identifizieren zu können. Dieses Vorgehen erhöht die diagnostische Trefferquote deutlich.
Das pränatale ExomeXtra® erkennt unter anderem genetische Veränderungen mit Einfluss auf den Stoffwechsel, bei denen ein früher Therapiebeginn unmittelbar nach der Geburt entscheidend sein kann. Darüber hinaus lassen sich auch Varianten mit Imprinting-Effekten, variabler Expressivität oder reduzierter Penetranz erfassen.
Pränatales ExomeXtra® – ohne auffälligen Ultraschall-Befund
Die pränatale ExomeXtra®-Analyse kann auch dann sinnvoll sein, wenn im Ultraschall keine Auffälligkeiten festgestellt wurden. Eine Studie von Sukenik-Halevy et al. belegt, dass mehr als die Hälfte aller postnatal diagnostizierten neurokognitiven Störungen pränatal keinen Hinweis im Ultraschall zeigten.
In Zusammenarbeit mit Fachärztinnen und Fachärzten aus der Humangenetik wurde ein gezieltes Genpanel mit über 2.000 Genen entwickelt. Es umfasst Gene, die mit schweren, früh beginnenden Erkrankungen assoziiert sind. Im Anschluss an die Trio-Exom-Analyse und -Filterung erfolgt eine gezielte Bewertung aller Gene des Panels hinsichtlich pathogener und wahrscheinlich pathogener Varianten (ACMG-Klasse 4 und 5), die mit schweren, früh auftretenden Erkrankungen in Verbindung gebracht werden.
Auch pathogene und wahrscheinlich pathogene Varianten außerhalb dieses Panels werden durch unser Expertenteam sorgfältig hinsichtlich ihrer möglichen klinischen Bedeutung geprüft. Varianten, die zu schweren, frühkindlichen Erkrankungen führen, werden berichtet. So stellen wir sicher, dass aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse kontinuierlich in die Auswertung einfließen.
Benötigtes Probenmaterial
Für den Fetus:
- Fruchtwasser (nativ oder kultiviert)
- Chorionzotten (nativ oder kultiviert)
- extrahierte fetale DNA
- Abortmaterial
Für die Eltern:
- 1 ml – 2 ml EDTA-Blut (empfohlene Probenart)
- genomische DNA (1 µg – 2 µg)
- DBS-Karten, Wangenabstriche oder Speichel sind ebenfalls möglich
Die Analyse weiterer Probentypen ist grundsätzlich möglich. Für pränatale Untersuchungen ist stets eine zusätzliche mütterliche Probe erforderlich, um eine mögliche mütterliche Zellkontamination (MCC) auszuschließen. Wir stehen Ihnen gerne beratend zur Seite und unterstützen Sie bei der Auswahl des geeigneten Probenmaterials.
Ihre Beauftragungsoptionen auf einen Blick
Pränatale Trio-Exom-Diagnostik:
Die Datensätze beider gesunder Eltern und des betroffenen Fötus werden abgeglichen. Dies erhöht die Lösungsquote signifikant und ist die Diagnostik der Wahl im pränatalen Bereich.
Pränatale Duo-Exom-Diagnostik:
Zur Beurteilung genetischer Veränderungen durch den Vergleich der Datensätze von einem Elternteil und des Fötus. Auch der Abgleich der Datensätze eines Fötus mit einem anderen betroffenen oder nicht betroffenen Familienmitglied ist möglich.
Pränatale Einzel-Exom-Diagnostik:
Das gesamte Exom des Fötus wird sequenziert. Basierend auf einer genauen Beschreibung des Phänotyps wird eine individuelle Liste von Kandidatengenen erstellt, die mit dem klinischen Bild assoziiert sind.
Vorteile unserer Exom-Diagnostik
Das von uns verwendete ExomeXtra® übertrifft die klassische Exom-Diagnostik, indem zusätzlich krankheitsrelevante genetische Regionen außerhalb der proteinkodierenden Sequenzen erfasst werden. Dazu gehören unter anderem intronische und intergenische Varianten, krankheitsassoziierte RNA-Gene, sowie mitochondriale DNA.
Darüber hinaus ermöglicht ExomeXtra® die array-ähnliche Detektion von Kopienzahlveränderungen (CNVs) sowie die Analyse von Repeat-Expansionen, die mit verschiedenen genetischen Erkrankungen in Verbindung stehen. Damit identifiziert die Exom-Diagnostik mit ExomeXtra® mehr krankheitsverursachende genetische Veränderungen und steigert die Lösungsrate.
Bioinformatische Filterung und medizinische Bewertung für klinische Relevanz
Unsere Exom-Diagnostik mit ExomeXtra® identifiziert ca. 60.000 genetische Varianten pro Individuum. Da nicht jede dieser Veränderungen klinisch relevant ist, erfordert die Analyse eine präzise bioinformatische Filterung und medizinische Interpretation. Unser interdisziplinäres Team aus Wissenschaftlerinnen, Wissenschaftlern und Fachärztinnen und Fachärzten für Humangenetik evaluiert die detektierten Varianten, um krankheitsrelevante Veränderungen zu identifizieren.
Für eine schnelle und fokussierte Interpretation berücksichtigen wir das Krankheitsbild und die Symptome. Hierzu erstellen wir eine spezifische Kandidatengen-Liste, die alle mit dem Krankheitsbild assoziierten Gene umfasst. Varianten in diesen Genen werden medizinisch bewertet und in einem leicht verständlichen Befund zusammengefasst.
LEISTUNGSUMFANG EXOM-DIAGNOSTIK
Je nach Fragestellung und Analysetyp (Trio-, Duo- oder Einzel-Exom) berücksichtigen und befunden wir folgende Parameter bei der Datenauswertung:
- alle proteinkodierenden Regionen des Genoms
- klinisch relevante RNA-Gene
- mehr als 46.000 intergenische und intronische Positionen, die laut ClinVar, HGMD und internen Datenbanken mit genetischen Krankheiten in Verbindung stehen
- hohe und einheitliche Abdeckung des gesamten mitochondrialen Genoms zur zuverlässigen Erkennung verschiedener Heteroplasmie-Grade
- pharmakogenetisch relevante Varianten in ausgewählten Genen
- Einzelnukleotid-Varianten (SNV) und kleine Insertionen/Deletionen (InDels)
- genomweite Kopienzahlveränderungen (Deletionen/Duplikationen) von einzelnen Exons bis hin zu ganzen Chromosomen
- Bereiche mit Verlust der Heterozygotie (ROH)
- Detektion von pränatal- und postnatal relevanten Infektionen: Parvovirus B19, Herpes simplex 1 & 2, Varizella zoster, Cytomegalovirus, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii
- bei Trio (teilw. auch Duo)-Befunden zudem:
de novo-Varianten, compound Heterozygotien (SNV/SNV | SNV/CNV), Homozygotien, X-gekoppelte Vererbung (Hemizygotie) bei männlichen Patienten, elterlicher Mosaizismus, sowie eine gezielte Bewertung genetischer Veränderungen, einschließlich solcher mit reduzierter Penetranz, variabler Expressivität oder Imprinting-Effekten.
Außerdem sind wir in der Lage alle vier möglichen uniparentale Disomie-Konstellationen zu ermitteln (maternale Heterodisomien, maternale Isodisomien, paternale Isodisomien und paternale Heterodisomien).
Das macht uns besonders
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