Ovarialkarzinom

Infor­ma­tio­nen

Ola­pa­rib (Lyn­par­zaTM) wur­de vor kur­zem von der euro­päi­schen Arz­nei­mit­tel­be­hör­de für die The­ra­pie von rezi­di­vier­ten, pla­tin-sen­si­ti­ven und hoch­gra­dig-serö­sen Ova­ri­al­kar­zi­no­men (OC) zuge­las­sen. Eine Vor­aus­set­zung für die The­ra­pie mit die­sem Medi­ka­ment ist der Nach­weis einer Muta­ti­on in einem der Gene BRCA1 und BRCA2. Die gene­ti­sche Dia­gnos­tik dafür wird von uns ange­bo­ten. Für die Unter­su­chung emp­feh­len wir einen Tumor- zu Nor­mal­ge­we­be­ver­gleich.

Gene­ti­sche Ursa­che

Die bei­den Gene BRCA1 und BRCA2 sind wich­tig für die Repa­ra­tur von DNA-Schä­den. Wäh­rend bis zu 17 % aller Pati­en­tin­nen mit epi­the­lia­lem Ova­ri­al­kar­zi­nom eine Keim­bahn­mu­ta­ti­on in BRCA1 oder BRCA2 tra­gen, fin­den sich in etwa 6 % der OC auf den Tumor beschränk­te (soma­ti­sche) Muta­tio­nen in einem der bei­den Gene. Da auch in spo­ra­di­schen OC mit einem hohen Anteil von Keim­bahn­mu­ta­tio­nen zu rech­nen ist, soll­ten alle Pati­en­tin­nen, für die eine Ola­pa­rib-The­ra­pie in Fra­ge kommt, ein­ge­hend über die mög­li­chen Kon­se­quen­zen eines Muta­ti­ons­nach­wei­ses in der Keim­bahn auf­ge­klärt und gene­tisch bera­ten wer­den. Der Nach­weis einer Keim­bahn­mu­ta­ti­on bedeu­tet ein zusätz­li­ches, erhöh­tes Tumor­ri­si­ko sowie ein Risi­ko für Nach­kom­men und Ver­wand­te, selbst auch Muta­ti­ons­trä­ger zu sein und somit ein erhöh­tes Erkran­kungs­ri­si­ko zu haben.

Ver­glei­chen­de Sequen­zie­rung

Auf­grund der Hete­ro­ge­ni­tät eines Tumors und um die höchs­te Sen­si­ti­vi­tät zu errei­chen, ist die Ver­gleichs­ana­ly­se von Tumor­ge­we­be zu Nor­mal­ge­we­be (Blut­pro­be) wich­tig. Dadurch wird eine lücken­lo­se Unter­su­chung der gene­ti­schen Muta­tio­nen gewähr­leis­tet. Nur mit Hil­fe die­ses Ver­glei­ches kön­nen Keim­bahn­mu­ta­tio­nen sicher von soma­ti­schen Muta­tio­nen unter­schie­den wer­den. Des­we­gen gehört es bei uns zur Rou­ti­ne, sowohl das Tumor­ge­we­be als auch das Nor­mal­ge­we­be par­al­lel zu unter­su­chen. Wir bie­ten Ihnen vier Unter­su­chungs­op­tio­nen unter­schied­li­chen Aus­ma­ßes an. Dabei beschrän­ken sich die Optio­nen 1, 2 und 3 nur auf die Regio­nen der Gene BRCA1 und BRCA2, wäh­rend bei Opti­on 4 ins­ge­samt 649 krebs­re­le­van­te Gene (inkl. BRCA1 und BRCA2) unter­sucht wer­den. In all die­sen Genen sind Muta­tio­nen bekannt, die zu der Tumor­ent­ste­hung bei­tra­gen kön­nen. Dadurch kann eine The­ra­pie­ent­schei­dung auf der Grund­la­ge einer umfas­sen­den Cha­rak­te­ri­sie­rung des Tumors getrof­fen wer­den. Neben der gene­ti­schen Unter­su­chung mit­tels moderns­ter Sequen­zier­tech­no­lo­gi­en gehö­ren auch die Daten­aus­wer­tung und Inter­pre­ta­ti­on der gefun­de­nen Vari­an­ten durch ein Exper­ten­team aus Bio­in­for­ma­ti­kern und Human­ge­ne­ti­kern zu unse­rem Ser­vice.

Untersuchsungsoptionen

Option 1: BRCA1 und BRCA2 Analyse nur im Tumorgewebe

In Opti­on 1 wer­den nur Muta­ti­on im Tumor ana­ly­siert, eine Unter­schei­dung zwi­schen Keim­bahn- und soma­ti­schen Muta­tio­nen ist dabei nicht mög­lich. Die­se Opti­on wird von uns nicht emp­foh­len und wird nur auf aus­drück­li­chen Wunsch der Pati­en­tin durch­ge­führt.

Option 2: BRCA1 und BRCA2 Analyse nur im Blut

In Opti­on 2 wer­den nur die Muta­tio­nen in der Keim­bahn ana­ly­siert. Die­se Opti­on kommt in Fra­ge, wenn der Tumor der Pati­en­tin nicht zugäng­lich ist.

Option 3: BRCA1 und BRCA2 Analyse im Tumorgewebe und Normalgewebe (Blut)

In Opti­on 3 erfolgt eine umfas­sen­de Ana­ly­se der soma­ti­schen Muta­tio­nen und Keim­bahn­mu­ta­tio­nen der Gene BRCA1 und BRCA2. Durch den Ver­gleich von Tumor- zu Nor­mal-DNA wird die höchs­te Sen­si­ti­vi­tät und Spe­zi­fi­tät erreicht.

Option 4: Somatisches Tumor-Panel

In Opti­on 4 erfolgt eine umfas­sen­de Ana­ly­se der soma­ti­schen Muta­tio­nen und Keim­bahn­mu­ta­tio­nen in 649 krebs­re­le­van­ten Genen. Neben der Beur­tei­lung einer The­ra­pie­ant­wort auf Ola­pa­rib kön­nen hier gege­be­nen­falls wei­te­re The­ra­pie­op­tio­nen ermit­telt wer­den.

Sequen­zie­rung

Um einen mög­lichst hohen Tumor­ge­halt in der DNA aus der Tumor­pro­be sicher­zu­stel­len wird gege­be­nen­falls eine Makro­dis­sek­ti­on durch­ge­führt. Die Anrei­che­rung der kodie­ren­den Berei­che sowie der angren­zen­den Intron­be­rei­che (+/- 10 bp) erfolgt mit der Ampli­kon-Stra­te­gie. Die Hoch­durch­satz-Sequen­zie­rung wird auf der Illu­mi­na HiSeq Platt­form durch­ge­führt. Zusätz­lich zur Sequen­zie­rung wer­den bei den Optio­nen 2 und 3 die Gene BRCA1 und BRCA2 mit­tels Mul­ti­plex Liga­ti­on-depen­dent Pro­be Ampli­fi­ca­ti­on (MLPA) auf Dele­tio­nen und Dupli­ka­tio­nen in der Keim­bahn unter­sucht. Bei Opti­on 4 kann auch das Tumor­ge­we­be mit­tels array Com­pa­ra­ti­ve Geno­mic Hybri­di­za­ti­on (aCGH) auf Dele­tio­nen und Dupli­ka­tio­nen unter­sucht wer­den.

Bio­in­for­ma­tik

Die gewon­ne­nen Sequen­zier­da­ten wer­den bio­in­for­ma­tisch mit dem huma­nen Refe­renz­ge­nom (hg19) abge­gli­chen und Ver­än­de­run­gen (SNPs, SNVs, klei­nen Dele­tio­nen und Inser­tio­nen) detek­tiert. Die­se Vari­an­ten wer­den mit Infor­ma­tio­nen aus inter­nen und exter­nen Daten­ban­ken anno­tiert. Bei den Optio­nen 3 und 4 führt der Ver­gleich der gefun­de­nen Vari­an­ten im Tumor und im Nor­mal­ge­we­be zu einer ein­deu­ti­gen Unter­schei­dung zwi­schen Keim­bahn­va­ri­an­ten und tumor­ei­ge­nen soma­ti­schen Muta­tio­nen. Die gefun­de­nen Vari­an­ten wer­den von unse­ren Exper­ten medi­zi­nisch inter­pre­tiert und befun­det.

Pro­ben­ma­te­ri­al
  • Tumor­ge­we­be (FFPE oder tief­ge­fro­ren) oder Tumor-DNA (1 µg DNA)
  • DNA oder Blut der Pati­en­tin (5 µg DNA oder 5–10 ml EDTA-Blut)
  • Ein­sen­de­for­mu­lar inkl. schrift­li­che Ein­ver­ständ­nis­er­klä­rung
Unter­su­chungs­dau­er

10–12 Arbeits­ta­ge für die Optio­nen 1–3
20 Arbeits­ta­ge für die Opti­on 4

Kos­ten­ab­rech­nung

Opti­on 1, Opti­on 2 oder Opti­on 3
Die Kos­ten­über­nah­me erfolgt durch die Kran­ken­kas­se und wird, abhän­gig vom indi­vi­du­el­len Fall, über EBM Kapi­tel 11.4 oder GOÄ 4872 ana­log 21x abge­rech­net.

Opti­on 4
Mit Hil­fe eines von uns erstell­ten Kos­ten­vor­anschlags soll­te die Kos­ten­über­nah­me mit der Kran­ken­kas­se abge­klärt wer­den.

Kri­te­ri­en des Brust­krebs-Kon­sor­ti­ums

Bei den fol­gen­den Fami­li­en­kon­stel­la­tio­nen ist eine gene­ti­sche Tes­tung der Gene BRCA1 und BRCA2 indi­ziert. Die Wahr­schein­lich­keit für das Vor­lie­gen einer Muta­ti­on beträgt bei die­sen Kon­stel­la­tio­nen über 10 %.

Fami­li­en mit:

  • min­des­tens zwei an Brust­krebs erkrank­ten Frau­en, davon eine mit einem Ersterkran­kungs­al­ter vor dem 51. Lebens­jahr
  • min­des­tens einer an Brust­krebs erkrank­ten Frau und min­des­tens einer an Eier­stock­krebs erkrank­ten Frau oder einer an Brust- und Eier­stock­krebs erkrank­ten Frau
  • min­des­tens zwei an Eier­stock­krebs erkrank­ten Frau­en
  • min­des­tens einer an beid­sei­ti­gem Brust­krebs erkrank­ten Frau, deren Ersterkran­kung vor dem 51. Lebens­jahr dia­gnos­ti­ziert wur­de
  • min­des­tens einer an Brust­krebs erkrank­ten Frau vor dem 36. Lebens­jahr
  • min­des­tens einem an Brust­krebs erkrank­ten Mann und zusätz­lich einer an Brust –oder Eier­stock­krebs erkrank­ten Per­son
  • min­des­tens drei an Brust­krebs erkrank­ten Frau­en unab­hän­gig vom Ersterkran­kungs­al­ter