Nachweis pathogener MUC1-Varianten durch VNTR-Analyse

Die hereditäre tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD) ist weltweit eine der am meisten unterdiagnostizierten genetischen Nierenerkrankungen. Der Grund: ADTKD wird durch MUC1-Mutationen verursacht. Über 99 Prozent der pathogenen MUC1-Varianten befinden sich in der VNTR-Domäne (Variable Number Tandem Repeat) des Exons . Diese Region ist für herkömmliche Short-Read-Sequenziermethoden nicht zugänglich.¹ Viele Patientinnen und Patienten bleiben deshalb trotz genetischer Tests undiagnostiziert.²

Das Zentrum für Humangenetik schließt diese diagnostische Lücke: Bei entsprechender Indikation ist die VNTR-Analyse von MUC1 ab sofort Teil aller diagnostischen Panels und ExomeXtra®-Tests.

Die diagnostische Herausforderung

Typischerweise wird MUC1-assoziierte ADTKD durch Frameshift-Mutationen im VNTR-Bereich von Exon 2 verursacht. Deren repetitive und ausgedehnte Struktur verhindert, dass herkömmliche Short-Read-Sequenzierung diese Varianten nachweisen kann. Infolgedessen erhalten betroffene Patientinnen und Patienten oft unklare Befunde und keine geeignete Behandlung.

Die gesicherte Diagnose ist außerdem wichtig für die Risikobewertung im Hinblick auf eine Nierentransplantation und für die genetische Beratung und Testung von gefährdeten Familienangehörigen.

Wann sollte MUC1-assoziierte ADTKD in Betracht gezogen werden?

Klinische Indikatoren für MUC1-assoziierte ADTKD sind:

• eine ungeklärte chronischer Nierenerkrankung (CKD) und autosomal-dominante Vererbung
• ein langsam fortschreitender Verlust der Nierenfunktion
• ein unauffälliges Urinsediment (keine Hämaturie und Proteinurie)
• ein vorheriger negativer und/oder nicht eindeutiger Gentest

1. Kirby, A. et al. Mutations causing medullary cystic kidney disease type 1 lie in a large VNTR in MUC1 missed by massively parallel sequencing. Nature genetics 2013 Mar;45(3):299-303. doi: 10.1038/ng.2543. Epub 2013 Feb 10.
2. Bleyer, A. J. et al. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease – MUC1. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2013 Aug 15 [updated 2021 Oct 21].